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慢性丙型肝炎直接抗病毒药物应用现状及存在问题
文章来源:临床肝胆病杂志    添加人:安庆市立医院药剂科    添加时间:2018/4/24

导读:丙型肝炎可导致肝硬化、肝细胞癌,常并发肝脏以外的损害,尚无疫苗预防,及时抗病毒治疗是改善预后的关键。自2011年起,针对HCV的直接抗病毒药物(DAAs)逐渐上市,通过直接作用HCV的目标靶点清除病毒,开创了慢性丙型肝炎(CHC)治疗的新时代。


一、DAAs分类及主要代表药物


DAAs 通过阻断HCV 生活周期中特异性的非结构蛋白或酶来发挥抗病毒作用,主要分3类:NS3/4A蛋白酶抑制剂(PIs)、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂,目前已有数种药物获批上市。


第一代PIs主要针对GT1,多与干扰素联用,由于低耐药屏障、服用次数频繁及副作用严重现已基本弃用,新研制上市的如simprevir、paritaprevir、grazoprevir、voxilaprevir等完善了原有PIs的缺陷,具有更强的抗病毒效能、广谱基因型及安全的药代动力学,命名多以“-previr”结尾,常与其他类DAAs 联合抗HCV。


NS5A抑制剂自研制成功后就表现出强大的抗病毒效能,具有泛基因型的优势,但耐药屏障相对较低,命名多以“-asvir”结尾,也常用来与其他类DAAs 联合,不良反应发生率低。新一代NS5A抑制剂velpatasvir 及elbasvir较第一代daclatasvir、ledipasvir具有高的耐药屏障,常常与sofosbuvir联合应用。


NS5B聚合酶抑制剂分为核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂,非核苷类抑制剂抗HCV效果不如核苷类抑制剂。与前两大类药物相比,NS5B 核苷类抑制剂具有高效、泛基因、不易耐药的优势,对既往DAAs 耐药者也有效,命名多以“-buvir”结尾。sofosbuvir是目前唯一获批上市且研究及应用最广泛的NS5B核苷类抑制剂,在众多治疗方案中作为基础药物发挥优势,偶尔会发生如失眠、恶心、头痛等轻微副作用,不影响患者依从性。有关sofosbuvir的安全性研究显示,sofosbuvir主要经肾脏排泄,使用时需监测肾功能,重度肾损伤患者(肾小球滤过率<30 ml/min)使用时可能需要调整剂量。


二、我国目前DAAs 研究进展


当下我国正在努力加紧步入DAAs 时代,自2017 年4 月起先后批准了daclatasvir、asunaprevir、simprevir、sofosbuvir、dasabuvir、ombitasvir 及paritaprevir 等进口药上市。其中asunaprevir、simprevir、paritaprevir 属PIs,daclatasvir 及ombitasvir 属NS5A抑制剂,sofosbuvir属NS5B核苷类聚合酶抑制剂,dasabuvir属NS5B 非核苷类聚合酶抑制剂。另外我国首个原研蛋白酶抑制剂danoprevir 也已获批上市。上述各种药物需与其他种类的DAAs 或PR 或RBV 联合使用,疗程一般为12 或24周。魏来等完成的一项中国Ⅲ期临床试验研究显示,daclatasvir 联合asunaprevir 24 周方案在GT1b CHC 患者中具有良好的疗效及安全性,其SVR24 达91%以上;2017 年亚太肝病学会年会上公布的一项关于sofosbuvir联合PR 或者联合RBV在治疗中国GT1~6 CHC 患者中的疗效及安全性的Ⅲ期临床试验数据显示,其SVR12 均可达95%左右,因不良事件停止治疗的患者不足1% ,最常见的不良反应与PR方案治疗期间发生的不良反应特征一致,频率或严重程度未增加;此外年会还公布了另外一项关于ombitasvir 联合paritaprevir 及dasabuvir在亚洲地区治疗GT1b CHC 患者的疗效及安全性的Ⅲ期临床研究,结果显示其SVR12可达99%以上,安全性及耐受性均良好。关于我国已获批上市的DAAs 的长期有效性及安全性还需要真实临床数据进一步观察及评估。


三、存在的问题


经DAAs 抗HCV 治疗取得SVR后患者肝功能及其他指标如MELD评分有明显改善,丙型肝炎相关不良事件及肝外表现发生率均降低,复发率低,患者总体生存率得到提高。但随着DAAs 应用越来越广泛,也渐露一些问题,值得重视及思考。


1.仿制药疗效及安全性 


目前DAAs 主要产自发达国家,价格昂贵,对于发展中国家的丙型肝炎患者,仅少数人可以负担,近来国际市场上陆续出现了各种DAAs 仿制药,价格低廉,如sofosbuvir仿制剂、sofosbuvir/ledipasvir仿制剂、daclatasvir 仿制剂、sofosbuvir/velpatasvir 仿制剂等,以印度、孟加拉等国家居多,仿制药的疗效及安全性一直受到关注及争议,我国CHC 患者也多以各种不正规渠道获取上述仿制药。曾庆磊等学者进行了一项关于我国GT1b CHC 患者经仿制剂治疗的观察性研究,65 例非肝硬化和63 例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制剂并联合RBV分别治疗8 周与12 周,64 例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制药治疗8 周,研究结局为3 组SVR12 分别达96.9% 、96.8% 、96.9% ,患者整体耐受性较好,少数发生如乏力、腹泻和头痛等副作用,有4 例患者因为腹泻和呕吐终止治疗,该作者认为,与原研药相比,仿制药在取得相似疗效的同时还能大幅降低治疗成本,使诸多患者获益。对于仿制药的疗效及安全性,需要更多大样本、多中心、长期随访的真实研究数据来证实。


2.RBV 的选择 


目前有多种DAAs 来优化抗HCV 治疗方案的疗效及安全性,是否联合RBV 存在争议。在DAAs 的多期试验中,有数据显示RBV 并不能提高SVR,但有专家提出RBV 可在抗HCV 中发挥微弱、瞬时的抗病毒作用,甚至观察到患者转氨酶水平有降低。当RBV 与无干扰素方案结合时,能缩短疗程,降低治疗成本,严重副反应的发生少,仍可作为抗HCV 治疗方案的选择药物之一,尤其是以下情况存在时:GT1 或GT3、经治者、合并肝硬化或进展性肝纤维化、肥胖、嗜酒等,对于经济受限的人群,也不失为一种选择。


3.药物相互作用 


DAAs与部分药物间存在相互作用,主要发生在吸收或代谢环节,能影响药物疗效及不良反应的发生。吸收环节与体内pH值有关,譬如短时间内同时服用抑酸剂和ledipasvir或velpatasvir,会降低后者近50%的药效。代谢环节与肝药酶CYP450、转运蛋白P-gp等有关,药物可作为该类酶诱导剂或抑制剂影响相互间血药浓度,故sofosbuvir忌与利福平、卡马西平、苯妥英钠等合用,尤其sofosbuvir与某些抗心律失常药如胺碘酮合用时会引起严重心动过缓,ledipasvir和velpatasvir 一般不建议与瑞舒伐他汀合用,也不推荐与替诺福韦合用,可能会加重肾损伤,daclatasvir 一般忌与地塞米松、抗痉挛药、抗结核药等联用,尤其与地高辛及他汀类药物合用时需密切监测后者浓度,在与某些抗菌药物合用时,daclatasvir 剂量需作调整。随着DAAs 适用人群的扩大,老龄、有基础疾病及合用药物需求的患者越来越多,应详细询问患者用药史,检索相关网站如www.hep-drug interactions.org了解DAAs 及合并药物的药代动力学,从而为患者提供安全有效的治疗方案。


4.DAAs 耐药 


据相关研究报道,约1%~15%患者经DAAs 治疗会发生病毒学应答失败,并发现与耐药相关突变有关,耐药相关突变是某些突变刚好发生在药物作用的靶基因上,导致DAAs 敏感性下降。有些耐药相关突变在接受DAAs治疗前就已存在,另外在接受DAAs 治疗过程中,由于药物的选择压力,也可促使病毒产生新的耐药突变。不同类的DAAs耐药特征不同,总体来说,PIs 耐药屏障低并存在广泛交叉耐药,第一代NS5A抑制剂耐药屏障较低,第二代NS5A相对有所改善,sofosbuvir具有极高耐药屏障,极少发现有病毒学突破。有研究发现,NS3/4A 抑制剂发生耐药后耐药相关突变消失最快,NS5A抑制剂消失最慢。另外,不同GT 及亚型间的基因耐药屏障也不尽相同,从而疗效也存在差异。规范化抗HCV 治疗是减少DAAs 耐药发生的前提和基础,对于已发生耐药的人群,再治疗方案的选择、疗程和治疗时间点值得关注。


5.经DAAs 抗HCV 的远期疗效 


抗HCV 治疗的最终目的是预防肝癌和肝脏相关疾病发生。近年来有报道指出,接受DAAs 治疗尤其是合并肝硬化的CHC 患者,早期肝细胞癌的发生率未下降,并认为既往有肝癌病史的患者肝细胞癌复发率没有减少,引起广泛关注与争议。部分专家对此提出异议,认为该观点证据不足,仅是通过一些小样本、非严格随机试验得出的结论,忽略了DAAs 较PR 时代治疗群体差异特征的存在,并提出经DAAs 抗HCV 治疗后患者的肝细胞癌早期发生率和复发率与PR方案无差异。有学者发现,与健康人相比,CHC 患者在接受DAAs 治疗达到SVR 后,异常的免疫环境有改善,但未恢复至健康人水平。DAAs 抗HCV 的远期疗效预测因素包括是否达到SVR、年龄、基础疾病、其他肝脏疾病、肝纤维化程度、是否有肝癌史、甲胎蛋白及多花紫藤凝集素阳性Mac-2 蛋白水平等。总体而言,目前DAAs抗HCV随访时间有限,远期疗效有待进一步评估,对存在高风险尤其是合并肝硬化的患者即使病毒已清除也应定期监测及随访。


6.传统PR 方案是否可被完全取代 


既往PR 方案一直是我国抗HCV 治疗的经典方案,但存在SVR 不理想、不良反应多、疗程长等诸多问题,DAAs 的出现无疑是克服这些问题的突破性进展,是否意味抗HCV 治疗可以从PR 方案完全进入DAAs 时代呢?毕竟PR 方案在我国已积攒下多年治疗经验,干扰素在免疫调节、抗增殖、抗肿瘤、改善远期预后等方面优势较肯定,DAAs 尚缺乏广泛应用于中国人群的数据,远期预后有待考察。另外,对于合并HBV 感染的CHC 患者,PR 方案的HBV再激活率较低,而DAAs 方案的HBV 再激活问题突出,时间发生更早,临床症状严重。还有研究提出,对于DAAs 治疗失败患者的再治疗,可考虑联合干扰素。因此,PR方案目前仍不能被完全取代。


四、总结


DAAs 的出现和快速发展使诸多CHC 患者受益,尤其是既往PR时代被认为是难治的CHC群体,为世界卫生组织提出的2030 年全球消除HCV这一目标提供了可能。目前我国没有过多的DAA临床经验,尤其基层医院,要用好DAAs,需要对患者及DAAs充分了解,未来还需要更多大样本、多中心的真实临床研究数据来指导评估我国DAAs的临床应用,包括对仿制药的观察研究。病毒耐药、远期预后、药物相互作用、DAAs 治疗失败的最佳再治疗方案、特殊人群的安全用药等将仍是未来DAAs研究及关注的热点。



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