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药品不良反应信息通报(第76期) 关注含钆对比剂反复使用引起脑部钆沉积风险
文章来源:SFDA    添加人:SFDA    添加时间:2017/12/13 20:00:27

编者按:

  药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布,对推动我国药品不良反应监测工作,保障广大人民群众用药安全起了积极作用。
  《药品不良反应信息通报》国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息,分析安全性信息发布的背景及相关技术资料,同时参考通报品种在我国临床使用情况,评估其在我国的获益/风险。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众,尤其是医务工作者,全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息,降低或避免严重不良反应的重复发生,从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。
  本期通报品种为含钆对比剂,主要用于磁共振成像(MRI)检查时增强内脏器官、血管和组织的影像质量。2017年以来,美国、欧盟等国外药监部门多次发布消息,提醒在进行多次增强造影MRI扫描后,可能会造成钆在脑部的逐渐沉积。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解这类药品的安全性问题,降低用药风险,特通报此类品种。

关注含钆对比剂反复使用引起脑部钆沉积风险

  含钆对比剂(GBCA)是一种静脉内注射药品,主要用于磁共振成像(MRI)检查时增强内脏器官、血管和组织的影像质量。GBCA含有钆元素,通过载体分子相互连接形成螯合剂。根据化学结构的不同,可分为线性和大环类,线性结构更易释放钆离子,大环类结构更稳定、更不易释放钆离子。
  目前,我国批准上市的GBCA包括线性的钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液和大环类的钆特酸葡胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液。除钆塞酸二钠注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液外,其他均列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》,所有GBCA均没有列入《国家基本药物目录(2017年版)》。

  一、国外监管部门关于含钆对比剂的安全性信息

  2017年以来,美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、加拿大卫生部等国外监管机构,相继发布了关于GBCA的安全性信息,提醒在进行多次增强造影MRI扫描后,可能会造成钆在脑部逐渐沉积的风险。
  FDA从2015年7月就开始关注GBCA钆沉积现象的潜在风险,建议医务人员应限制在必需的情况下使用,并且评估反复使用GBCA进行MRI检查的必要性。2017年5月,FDA评估了已发表研究和收集到的不良事件报告,结果显示钆可沉积在人体和动物器官中,例如脑、骨和皮肤等;研究发现线性GBCA比大环类GBCA更容易造成钆在脑部沉积。但是,FDA尚未发现与脑部钆沉积相关影响健康的不良结局。FDA在9月8日召开了公开会议,确定修改药品说明书,完善相关安全性信息。
  2017年3月,EMA药物警戒风险评估委员会(PRAC)建议暂停4种线性GBCA的上市销售,这4种均为静脉内注射药品,包括钆贝酸、钆双胺、钆喷酸和钆弗塞胺,并提交人用医药产品委员会(CHMP)进行评估。2017年 7月,CHMP确认在使用GBCA后会造成钆在脑部组织的沉积,来自稳定性、体外及非临床研究的数据均表明,线性GBCA从配体分子释放钆的程度远大于大环类,认为部分线性GBCA的获益不再大于风险。尽管目前没有证据表明脑部钆沉积会对患者造成伤害,但EMA仍建议暂停钆双胺、钆喷酸和钆弗塞胺3种线性静脉注射制剂GBCA的上市。同时,建议3种线性GBCA仍可保留上市,其中钆塞酸和钆贝酸仅可在低剂量下用来进行肝扫描,以满足诊断选择较少病人的诊断需求;另外一种是直接注射到关节部位的钆喷酸,其钆浓度极低,仅约为静脉注射制剂钆浓度的1/200。这3种GBCA仅在平行扫描不适用且在达到诊断有效造影效果的最低剂量下使用。3种大环类GBCA(钆特酸、钆特醇、钆布醇)可继续在临床使用。
  2017年1月,加拿大卫生部评估认为,证据表明反复使用GBCA在MRI身体扫描后可造成钆在脑部的沉积,且线性比大环类的沉积量要高,但未收到相关的不良事件报道。加拿大正在修改GBCA药品说明书,同时建议医务人员仅在必须使用对比剂的情况下使用最低批准剂量。

  二、 关于含钆对比剂的不良反应监测情况

  1. 我国药品不良反应数据库情况
  2004年1月1日至2017年3月31日,国家药品不良反应监测中心数据库收到GBCA病例报告2290例,其中严重报告390例,占比17.03%;死亡病例14例,占严重报告的3.59%。不良反应/事件主要累及皮肤及其附件损害、胃肠损害、免疫功能紊乱和感染、全身性损害等,主要表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、过敏性休克、过敏样反应、头晕、胸闷、呼吸困难等。未收到与脑部钆沉积相关的不良反应/事件报告。
  2. WHO药品不良反应数据库情况
  截止到2017年6月30日,WHO数据库共收到GBCA药品不良反应/事件报告3万多例,主要累及皮肤及其附件损害、胃肠损害、全身性损害、呼吸系统损害等,主要表现为肾源性系统性纤维化、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、疼痛等。未收到与脑部钆沉积相关的不良反应/事件报告。

  三、建议

  1.请医务人员关注国外相关研究发现的GBCA反复使用引起钆在脑部沉积的风险,现有的证据表明,线性和大环类GBCA均会在大脑中发生痕量钆沉积,但线性的沉积量比大环类高。应谨慎使用GBCA,在必须使用的情况下,应使用最低批准剂量,并在重复给药前仔细进行获益风险评估。
  2.患者在涉及使用GBCA的MRI检查中,对个人健康状况存在任何问题时,应询问医务人员。
  3.药品生产企业应当及时更新药品说明书,加大合理用药宣传,同时应加强上市后钆沉积的安全性监测与研究,并及时将相关安全性信息传达给医务人员和患者。



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