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哪种抗生素与精神状态的变化有关?
文章来源:临床药师网    添加人:芜湖市第五人民医院药剂科    添加时间:2017/11/29 10:21:42
今年11月份是世界卫生组织2017年世界提高抗生素认识周。

众所周知,抗生素的滥用会产生耐药性,影响后续治疗效果,并会对所有人都产生重大威胁。同时,抗生素的神经精神副作用在临床中也相当常见。

一旦患者的精神状态发生改变,均应把之前服用的药物作为潜在的影响因素。但往往会忽视抗生素对精神状态的影响,事实上,它与多种神经精神症状有关,包括镇静、睡眠障碍、意识混乱、谵妄、癫痫、心境变化、精神错乱和幻觉等。

精神状态改变的类型及频率与药物种类相关,其中高剂量、共病中枢神经系统(CNS)疾病、高龄、肾功能异常都会增加发病风险。氟喹诺酮类、头孢菌素类及大环内酯类抗生素似乎是最常见的致病因子,除去个别病例报道,其发病率在接受头孢吡肟的重症监护室(ICU)患者中有15%,在使用高剂量克拉霉素的老年患者中超过50%。

随着抗生素使用量的增加,临床医生应警惕抗生素可能引起的精神状态改变风险。此外,应建议患者及其家属关注这些副作用,有效地识别和管理可降低不良反应发病率。

发病机制及病理生理学

抗生素导致精神状态改变的确切机制还不明确,可能是对中枢神经系统有直接和间接影响。抗生素通过改变神经递质直接影响CNS的功能,如氟喹诺酮类、头孢菌素类及青霉素类抗生素可拮抗GABA能,进而影响CNS。

精神状态改变也可能继发于抗生素的其他副作用。例如,已有报道称,老年患者或免疫力低下的患者在使用复方新诺明(磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶,TMP/SMX)时会发生无菌性脑膜炎,进而间接诱发精神状态的改变。

此外,抗生素还会与联用药物发生相互作用,进而影响CNS功能。例如,利奈唑胺与5-HT能药物联用可诱发5-HT综合征,同时抗生素会与细胞色素P450酶形成复合物,影响酶的活性,导致其他CNS药物在肝脏中积累。

 


氟喹诺酮类药物

2016年5月,美国食品及药物管理局(FDA)发布安全警报,称有其他替代药物时,应避免使用氟喹诺酮类药物治疗常见感染,主要是因为氟喹诺酮类药物的潜在副作用,包括对CNS的毒性。FDA建议患者在使用此类药物时应注意意识混乱及幻觉的体征和症状。

2017年7月,国家食品药品监督管理总局(CFDA)决定对全身用氟喹诺酮类药品说明书增加黑框警告,其中【不良反应】中的严重和其他重要的不良反应包括中枢神经系统的影响,其详细内容包括:惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况可导致患者产生自杀的念头或行动。

β-内酰胺类药物

β-内酰胺类抗生素由于侧链的不同,对精神状态的影响也存在差异,其中侧链的碱性越强,其与GABA受体的亲和力越强,神经毒性也越大。这也可以解释美罗培南的神经毒性低于亚胺培南。

神经毒性的差异有助于指导那些神经中毒风险较高的患者选择药物,如癫痫发作患者。例如,美罗培南和头孢他啶的神经毒性比亚胺培南和头孢吡肟要小。

头孢菌素类药物

研究人员对2009年-2011年于ICU病房内接受静脉注射头孢吡肟的100名患者进行了回顾性研究,发现15%的患者出现头孢吡肟相关的神经毒性。这些患者不太可能根据肾脏功能调整剂量,且既往患慢性肾病的比例更高。头孢吡肟的神经毒性较头孢曲松等其他头孢类药物更常见,但这些副作用往往容易被忽视,延迟诊断现象也很常见。

甲硝唑

甲硝唑和双硫仑的联用与精神病有关,认为其机制是二者对乙醛脱氢酶的共抑制作用,加重乙醇的中毒反应。在一项对58名慢性酒精中毒者使用双硫仑戒酒的研究中,20%的人在服用甲硝唑治疗时出现急性精神病发作/精神恍惚 。

甲硝唑的神经毒性似乎与药物蓄积和暴露相关。鉴于重复使用甲硝唑会增加神经毒性风险,建议限制其使用时间。

恶唑烷酮类(利奈唑胺)

利奈唑胺可抑制单胺氧化酶(MAO)A和B,与升高5-HT水平的药物联用时可能导致5-HT综合征及其他神经系统副作用。5-HT综合征的神经系统表现包括震颤、精神状态改变、昏迷甚至死亡。高达25%的感染科医生报告称,利奈唑胺与SSRIs/SNRIs联用时发生5-HT综合征。

2011年,美国FDA发布了一项针对利奈唑胺中枢神经系统副作用的警告,此后进一步加强这一警告,称“一般不应给予服用5-HT能药物的患者利奈唑胺”,但通常来讲,在临床上实现这种操作具有很大的困难。

FDA药品不良事件报告系统中与利奈唑胺有相互作用的SSRI药物有帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和维拉佐酮;SNRI类药物有文拉法辛、O-去甲基文拉法辛和度罗西汀;有相互作用的还有三环抗抑郁药氯米帕明。其他具有不同程度5-HT能活性的抗精神病药,如三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及其他抗精神病药与利奈唑胺合用引起5-HT综合征的风险尚不清楚。

唑类抗真菌药

在唑类抗真菌药中,伏立康唑的神经毒性似乎最为显着。有报告称,当该药的血药浓度> 5.5 μg/mL时,20-33%的患者可能出现神经系统副作用。

2016年,美国感染病协会(Infectious Diseases Society of America)发布的曲霉病治疗指南建议,因CNS中毒风险,应将伏立康唑的血药浓度控制在5-6 μg/mL以下。

抗病毒药(奥司他韦)

因数据不足或存在分歧,且流感本身的症状与精神疾病相关,因为奥司他韦与精神状态的改变存在争议。报道的发病率普遍较低(5-12%),但在特殊基因型患者中可达到67%。

儿童及青少年可能更容易出现不良的神经系统副作用。在美国,并没有将年龄作为禁忌,而在日本,则禁止在儿童青少年中使用。一项来自伦敦的研究显示,有18%的儿童在服用预防性奥司他韦时报告有不良的神经精神症状,不过这些影响都是轻中度,药物一旦停用,症状即消失。

美国FDA的一项综述研究指出,这些不良反应的高发生率可能与以下因素有关:对流感相关脑病认知程度的加强;奥司他韦使用范围的扩大;正处于密切监测不良反应的时间段。

预防及管理

住院期间持续存在的谵妄可延长住院时间、增加死亡率及医疗成本。

预防抗生素导致的不良神经精神副作用的措施包括:慎重选择和使用药物、适当的个体化给药方案并密切监测、合理的治疗时间。同时,对患者及家属宣教、临床医生对潜在副作用的认识、以及对潜在体征和症状的监测都有助于早期识别和管理。

若怀疑患者的精神状态改变与抗生素有关,则应考虑降低剂量,或改用其他抗生素,如有需要应停药。在大多数情况下,停用“罪魁祸首”后,症状将在48小时内消失。对于一些严重病例,则可能需要考虑包括药物治疗在内的支持性治疗。



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