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我国学者在肝脏代谢领域研究取得重要进展
文章来源:国家自然科学基金委网站    添加人:芜湖市第一人民医院药学部    添加时间:2017/4/18
在国家自然科学基金项目(项目编号:81425005,81330005,81630011)等资助下,武汉大学李红良教授团队揭示了天然免疫重要分子CFLAR(CASP8和FADD样凋亡调节器)在非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)疾病进程中的关键负调控作用,并深入阐明了其具体分子机制。该研究成果以“Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates”(靶向CFLAR改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎)为题于2017年2月21日在线发表在国际权威期刊Nature Medicine上。论文链接:http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4290.html。武汉大学博士生王丕晓、博士后姬燕晓和张晓晶为论文的共同第一作者,李红良教授为通讯作者。

  随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic simple fatty liver disease,NAFLD)患病率逐年增高,现已成为全球性的公共健康问题。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。与NAFL相比,NASH表现为更严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应,常常伴有纤维化和代谢紊乱,10年内引发的肝硬化和肝癌发生率高达25%。目前,临床上尚无有效治疗NASH的药物,且其发病机制尚不明确。

  李红良教授团队长期致力于对心血管和肝脏代谢性疾病的研究,发现天然免疫调控网络在该类疾病中发挥重要作用。CFLAR是天然免疫调控网络重要分子。其团队围绕NASH调控靶分子进行了大量筛选工作,发现CFLAR蛋白含量与NASH的疾病进展呈负相关,提示CFLAR在NASH进程中可能发挥重要作用。基于肝细胞特异性的CFLAR基因敲除及过表达的小鼠,进一步证实了肝细胞中CFLAR对NASH的中心环节肝脏脂质堆积、炎症和胰岛素抵抗具有关键抑制作用。深入的分子机制探索阐明,CFLAR通过特异性的抑制ASK1的活性,阻断ASK1-JNK1级联信号通路,从而改善并逆转NASH进程。分子间相互作用的研究发现,CFLAR可以与ASK1直接结合并抑制其N端二聚化形成,阻断ASK1激活。更精细的研究表明,CFLAR(203-260)片段(命名为CFLAR(S1))负责CFLAR与ASK1的结合及其对ASK1的抑制作用。为了明确CFLAR的临床转化潜能,该团队用CFLAR(S1)在小鼠及猴子中治疗NASH,结果显示,CFLAR可显著改善并逆转NASH的进程。

  这项工作从分子、细胞到动物水平,综合利用多种基因工程动物疾病模型,揭示了CFLAR对NASH的负调控机制,为目前日益严重的非酒精性脂肪肝炎的有效防治提供了新的分子靶标和治疗策略。

图  CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化,阻断ASK1-JNK1信号通路激活,对NASH及并发症发挥抑制作用。



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